Environ 15 % de la population mondiale, soit plus d’un milliard de personnes, est touché par des troubles neurologiques, qu’il s’agisse de maladies connues telles qu’Alzheimer et Parkinson, ou de centaines de conditions rares et moins connues.
BrainStorm Therapeutics, une startup basée à San Diego, accélère le développement de traitements pour ces maladies, grâce à la découverte computationnelle de médicaments pilotée par l’IA et à des expériences de laboratoire utilisant des organoïdes, c’est-à-dire de minuscules structures de cellules cérébrales en 3D créées à partir de cellules souches dérivées de patients. Cette méthode hybride et itérative, dans laquelle des données cliniques et des modèles d’IA s’informent mutuellement pour accélérer le développement de médicaments, est connue sous le nom de laboratoire en boucle.
« Le cerveau est la dernière frontière de la biologie moderne », explique Robert Fremeau, fondateur et PDG de BrainStorm, précédemment directeur scientifique en neurosciences chez Amgen et membre du corps enseignant à l’Université Duke et à l’Université de Californie à San Francisco. « En combinant nos modèles de maladies organoïdes à la puissance de l’IA générative, nous avons désormais la possibilité de commencer à démêler la biologie complexe sous-jacente des réseaux de maladies. »
L’entreprise vise à réduire le taux d’échec des médicaments candidats destinés aux maladies neurologiques pendant les essais cliniques (actuellement plus de 93 % ) et à identifier des thérapies pouvant être appliquées à plusieurs maladies. La réalisation de ces objectifs permettrait de développer plus rapidement et plus économiquement des traitements pour des maladies rares et courantes.
« Ce taux d’échec alarmant des essais cliniques est principalement dû à l’incapacité des modèles précliniques traditionnels utilisant des rongeurs ou des cellules 2D de prédire l’efficacité chez l’homme », explique Jun Yin, cofondateur et directeur de la technologie chez BrainStorm. « En intégrant des organoïdes cérébraux d’origine humaine à une analyse pilotée par l’IA, nous développons une plateforme qui reflète mieux la complexité de la neurobiologie humaine et améliore les probabilités de réussite clinique. »
Fremeau et Yin estiment que la plateforme de BrainStorm a le potentiel d’accélérer les délais de développement, de réduire les coûts de recherche et de développement, et d’augmenter considérablement les probabilités d’apport de thérapies efficaces aux patients.
Les modèles d’IA de BrainStorm Therapeutics, qui s’exécutent sur des GPU NVIDIA dans le Cloud, ont été développés à l’aide du framework NVIDIA BioNeMo, un ensemble d’outils de programmation, de bibliothèques et de modèles conçu pour la découverte computationnelle de médicaments. La société est membre de NVIDIA Inception, un réseau mondial de startups de pointe.
Essai clinique in vitro
BrainStorm Therapeutics utilise des modèles d’IA pour développer des cartes génétiques de maladies cérébrales, qu’ils peuvent utiliser pour identifier les cibles prometteuses de médicaments potentiels et de biomarqueurs cliniques. Les organoïdes lui permettent de cribler des milliers de molécules médicamenteuses par jour directement sur des cellules cérébrales humaines et de tester ainsi l’efficacité de thérapies potentielles avant de lancer des essais cliniques.
« Les cerveaux ont des ondes cérébrales qui peuvent être détectées lors d’un électroencéphalogramme (EEG) afin de mesurer l’activité électrique des neurones », indique Maya Gosztyla, cofondatrice et directrice de l’exploitation de l’entreprise. « Nos organoïdes émettent également des ondes cérébrales spontanées, ce qui nous permet de modéliser l’activité complexe observée dans le cerveau humain dans ce système beaucoup plus petit. Nous traitons cette technologie comme un essai clinique in vitro pour étudier les maladies du cerveau. »
BrainStorm Therapeutics utilise actuellement des organoïdes dérivés de patients dans ses recherches de médicaments contre la maladie de Parkinson, une maladie liée à la perte de neurones qui produisent la dopamine, un neurotransmetteur qui contribue au mouvement physique et à la cognition.
« Dans la maladie de Parkinson, plusieurs variantes génétiques contribuent au dysfonctionnement de différentes voies cellulaires, mais elles convergent vers un résultat commun : la perte de neurones dopaminergiques », explique M. Fremeau. « En utilisant des modèles d’IA pour cartographier et analyser les effets biologiques de ces variantes, nous pouvons découvrir des traitements qui modifient la maladie, susceptibles de ralentir, d’arrêter ou même d’inverser la progression de la maladie de Parkinson. »
L’équipe de BrainStorm a utilisé des données de séquençage monocellulaire issues d’organoïdes cérébraux pour affiner les modèles de fondation qu’offre le framework BioNeMo, notamment le modèle Geneformer pour l’analyse de l’expression des gènes. Les organoïdes étaient dérivés de patients présentant des mutations du gène GBA1, le facteur de risque génétique le plus courant de la maladie de Parkinson.
BrainStorm collabore également avec l’équipe de NVIDIA BioNeMo en vue d’optimiser l’accès open source au modèle Geneformer.
Accélérer la recherche sur la découverte de médicaments
Grâce à sa plateforme exclusive, BrainStorm peut imiter la biologie du cerveau humain et simuler l’efficacité de différents traitements sur le cerveau d’un patient.
« Nous pouvons répéter cela des milliers de fois, beaucoup plus rapidement et à moindre coût qu’en laboratoire expérimental, ce qui nous permet d’identifier les options thérapeutiques potentielles très rapidement », ajoute Mme Gosztyla. « Nous pouvons ensuite nous tourner vers les organoïdes et tester le sous-ensemble de médicaments potentiellement efficaces tel que le détermine le modèle d’IA. Ce n’est qu’après avoir franchi ces étapes que nous pourrons tester ces médicaments avec des des patients. »
Cette technologie a permis de découvrir que le donépézil, un médicament prescrit contre la maladie d’Alzheimer, pourrait également être efficace pour traiter le syndrome de Rett, un trouble génétique rare du développement neurologique. En neuf mois, l’équipe de BrainStorm a pu passer du criblage sur organoïdes à la soumission d’une demande d’essai clinique de phase 2 du médicament chez des patientes atteintes du syndrome de Rett. Cette demande a été récemment approuvée par la FDA, administration chargée de la réglementation sur les aliments et les médicaments des États-Unis.
BrainStorm prévoit également de développer des modèles d’IA multimodaux qui intègrent des données issues du séquençage cellulaire, de l’imagerie cellulaire, d’électroencéphalogrammes, entre autres.
« Vous avez besoin de données d’entrée multimodales de haute qualité pour concevoir les bons médicaments », déclare M. Yin. « Les modèles d’IA entraînés avec ces données nous aideront à mieux comprendre les maladies, à trouver des médicaments candidats plus efficaces et, à terme, à trouver les biomarqueurs pronostiques de patients spécifiques qui permettront d’offrir une médecine personnalisée. »
Le prochain projet de l’entreprise est une initiative menée en collaboration avec CURE5 Foundation, visant à effectuer le criblage de médicaments repositionnés le plus complet à ce jour pour le trouble de déficit en CDKL5, un autre trouble génétique rare du développement neurologique.
« La recherche sur les maladies rares est en train de passer du statut de créneau à haut risque à celui de frontière dynamique », explique M. Fremeau. « L’intégration de la technologie d’organoïdes basée sur l’IA de BrainStorm aux ressources de calcul accéléré de NVIDIA et à la plateforme NVIDIA BioNeMo accélère considérablement le rythme de l’innovation tout en réduisant les coûts : ce qui nécessitait auparavant une dizaine d’années et des milliards de dollars peut désormais être étudié avec de bien moindres ressources en quelques mois. »
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